Clin Osteol 2012; 17(3): 90-97

Antiepileptika - patogenetické mechanismy vlivu na kostní metabolismus a požadavky na monitorování osteopatie indukované antiepileptikyPřehledové články

Franeková L., Zárubová J., Rovenský J.

Kromě léčby epilepsie se použití antiepileptik rozšířilo i na léčbu migrén, bipolární poruchy a chronické bolesti. Dlouhodobé užívání antiepileptik je spojeno s rizikem osteopatie pod obrazem osteopenie, osteoporózy a osteomalacie. Laboratorní obraz vykazuje nor­ mální či nižší kalcémii, zvýšené markery kostní remodelace, normální či nižší hladiny vitamínu D a normální či vyšší parathormon. Nejzávažnější formy osteopatie jsou pozorovány u antiepileptik indukujících cytochrom P 450 (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon, topiramát > 200 mg/den) a valproátu, jehož užívání v dětství je spojeno i s poruchou růstu. Zatímje k dispozici málo studií týkajících se vlivu novějších antiepileptik na skelet, lamotrigin se zatím zdá z tohoto pohledu bezpečný. V článku je podrobně vysvět­ len mechanismus zásahu induktorů cytochromu P450 do metabolismu vitamínu D urychlující jeho přeměnu na inaktivní metabolity, ale i další mechanismy nepříznivého účinku těchto léků na kostní metabolismus - snižování střevní absorpce kalcia nezávisle na vita­ mínu D, hyperparatyreóza, přímá stimulace osteoklastů, deficit vitamínu K, polékový hypogonadismus, pokles sekrece kalcitoninu a hyperhomocysteinemie. Zmíněnyjsou pohledy na možný mechanismus účinku valproátu na skelet především přes změny hladin po­ hlavních hormonů. Topiramát a zonisamid jsou antiepileptika inhibující karboanhydrázu, čímž ohrožují pacienta metabolickou acidózou, hyperkalciurií s tvorbou močových kamenů a osteoporózou. Stále je předmětem výzkumu a diskuzí, který z mnoha patogenetických mechanismů zasahujících do kostního metabolismu je rozho­ dující. Požadavky na monitoraci nežádoucích účinků antiepileptik na skelet se týká zejména pacientů léčených dlouhodobě induktory cyto­ chromu P450 a valproátem. Pacienti by měli mít dostatečný příjem vápníku, vitamínu D, kontrolovánu hladinu kalcia, fosforu, vita­ mínu D, alespoň jednou za 5 let provedeno denzitometrické vyšetření skeletu, u pacientů s dalším rizikovým faktorem pro osteoporózu (zejména postmenopauzální ženy a muži nad 65let) by intervaly kontrol měly být kratší.

Klíčová slova: antiepileptika, osteoporóza, osteomalacie, induktory cytochromu P450, denzita kostního minerálu (BMD) quently

Antiepileptics - pathogenetic mechanism of the effect on bone metabolism and requirements for monitoring antiepileptic drug-induced bone conditions

Apart from epilepsy, antiepileptic drugs have been used to treat migraine, bipolar disorder and chronic pain. Long-term use of antie­ pileptics is associated with bone conditions such as osteopenia, osteoporosis and osteomalacia. The laboratory findings include nor­ mal or decreased calcium concentration, increased levels of bone remodeling markers, normal or decreased vitamin D concentrations and normal or increased parathormone levels. The most severe forms of bone disease are observed in antiepileptics inducing cyto­ chrome P450 (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, topiramate > 200 mg/day) and valproate known to be associated with growth disorders if used in childhood. So far, few studies have been published on the effect of newer antiepileptics on the skele­ ton. From that perspective, lamotrigine seems to be safe. The article provides a detailed description of the mechanism of interference of cytochrome P450 inducers with vitamin D metabolism, accelerating its conversion into inactive metabolites, as well as of other me­ chanisms of the adverse effects these drugs have on bone metabolism - decreased intestinal absorption of calcium independent of vi­ tamin D, hyperparathyroidism, direct osteoclast stimulation, vitamin K deficiency, drug-induced hypogonadism, decreased calcitonin secretion and hyperhomocysteinemia. Also mentioned are views of the potential mechanism of valproate effects on the skeleton, es­ pecially through changes in hormone levels. Topiramate and zonisamide are antiepileptics inhibiting carbon ting patients at risk of metabolic acidosis, hypercalciuria with urinary stone formation and osteoporosis. It is stil important. Requirements for monitoring the adverse effects of antiepileptic on the skeleton are particularly important in patients with long-term cytochrome P450 inducer and valproate therapy. These patients should have adequate intake of calcium and vitamin D. Their calci­ um, phosphorus and vitamin levels should be monitored. At least once every 5 years, they should undergo bone densitometry. Patients with other risk factors for osteoporosis (in particular postmenopausal females and males aged 65 or more) quently

Keywords: antiepileptics, osteoporosis, osteomalacia, cytochrome P450 inducers, bone mineral density (BMD)

Zveřejněno: 11. prosinec 2012  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Franeková L, Zárubová J, Rovenský J. Antiepileptika - patogenetické mechanismy vlivu na kostní metabolismus a požadavky na monitorování osteopatie indukované antiepileptiky. Osteologický bulletin. 2012;17(3):90-97.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. EpiStop. Soubor minimálních diagnostických a te cientů s epilepsií. Praha; Maxdorf 2010; pp.23-33.
    2. Komárek V. Epileptické záchvaty a syndromy. Praha; Galén 1997; pp.127-145.
    3. Dent CE, Richens A, Rowe DJF. Osteoma rapy in epilepsy. Br Med J 1970;4:69-72. Přejít k původnímu zdroji...
    4. Hoikka V, Savolainen K, Alhava EM. Osteomalacia in institutionalized epileptic patients on long-term anticonvulsant therapy. Acta Neurol Scan 1981;64:122-131. Přejít k původnímu zdroji...
    5. Vestergaard P. Epilepsy osteoporosis and fracture risk - meta-analysis. A Neurol Scand 2005;112:277-286. Přejít k původnímu zdroji...
    6. Duchoň J. Lékařská chemie a biochemie. Praha; Avicenum 1985;408-410: 661-675.
    7. Karlson P, Gerok W, Gross W. Pathobiochemie. Praha; Academia 1987; pp.314-318.
    8. Murray RK. Harperova biochemie. 4th ed. Praha; H a H 2002; 743-748.
    9. Morrell MJ. Reproductive and metabolic disorders in women with epilepsy. Epilepsia 2003;44:11-20. Přejít k původnímu zdroji...
    10. Cetinkaya Y, 2009;120:170-175.
    11. Nebert DW, Russ 2002;360:1150-1162.
    12. Fitzpatrick LA Pathophysiology of bone loss in patients receiving anticonvuls therapy. Epilepsy Behav 2004;5:3-15.
    13. Bartl R. Antiepileptika induzierte Osteopathie; Formen Pathogenese Prophylaxe Fruherkennung Therapie. Dtsch Med Wochenschr 2007;132:1475-1479. Přejít k původnímu zdroji...
    14. Jhck AM. Treatment of epilepsy to optimize bone health. Curr Treat Opt Neurol 2011;13:346-354. Přejít k původnímu zdroji...
    15. Hosseinpour F, Ellfolk M, Norlin M. Phenobarbital suppresses vitamin D3 25hydroxylase expression; a potential new mechanism for drug - induced osteoma­ lacia. Biochem Biophys Res Commun 2007;357:603-607. Přejít k původnímu zdroji...
    16. Broulík P. Osteoporóza. Praha; Maxdorf Jessenius 1999; p 126.
    17. Kocián J. Osteoporóza a ostemalacie. Praha; Triton 1997; pp.171-172.
    18. Smith R, Wordworth P. Clinical and biochemical disorders of the skeleton. Oxford; Oxford University Press 2005; pp.173-205.
    19. Vrzal R, Doricakova A, Novotná A Valproic acid augments vitamin D receptor mediated induction of CYP24 by vitamin D3; a possible cause of valproic acid induced osteomalacia? Toxicol Letters 2011;200:146-153. Přejít k původnímu zdroji...
    20. Baer MT, Kozlowski BW, Blyler EM. Vitamin D calcium and bone status in child­ ren with developmental delay in relation to anticonvulsant use and ambulatory s tus. Am J Clin Nutr 1997;65:1042-1051. Přejít k původnímu zdroji...
    21. Fuleihan GEH, Dib L, Yamout B. Predictors of bone density in ambulatory pa­ tients on antiepilpetic drugs. Bone 2008;43:149-155. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Mikati MA, Dib L, Yamout B. Two randomized vitam tients on anticonvulsants. Neurol 2006;67:2005-2014. Přejít k původnímu zdroji...
    23. Shellhaas RA, Joshi SM. Vitamin sy. Ibdiatr Neurol 2010;42:385-393. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Koch HU, Kraft D, Herrath D. Influence of diphenylhydantoin and ph on intestinal calcium transport in the rat. Epilepsia 1972;13:829-834. Přejít k původnímu zdroji...
    25. Mosekilde L, Melsen F. Dynamic differences in trabecular bone remodeling be­ tween patients afterjejuno-ileal bypass for obesity and epileptic patients receiv anticonvulsant therapy. Metab Bone Dis 1980;2:77-82. Přejít k původnímu zdroji...
    26. Zahn CA, Morrell MJ, Collins SD. Management issues for women with epilepsy. Neurology 1998;51:949-956. Přejít k původnímu zdroji...
    27. Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilep­ sy. Epilepsia 2005;46:117-124. Přejít k původnímu zdroji...
    28. Štěpán J. Význam vitamínu K pro kvalitu kosti, pro kalcifikované tkáně. Prakt 2005;85:326-330.
    29. Žofková I. Význam vitamínu K pro kostní metabolismus. Osteol Bull 2007; 12:49-51.
    30. Onodera K, Takahashi A, Sakurada S. Effect ofphenytoin and/or vitamin K2 (menatetrenone) on bone mineral density in tibiae of growing rats. Life Sci 2002;70: 1533-1542. Přejít k původnímu zdroji...
    31. Jhck AM, Gidal B, Vasquez B. Bone disease associated with antiepileptic drugs. Cleve Clin J Med 2004;71:S42^8. Přejít k původnímu zdroji...
    32. Valsamis HA, Arora SK, Labban B. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutr Metabol 2006;3:36 46. Přejít k původnímu zdroji...
    33. Weinstein RS, Bryce GF, Sappington LJ. Decreased serum ionized calcium and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1984;58:1003-1009. Přejít k původnímu zdroji...
    34. Lau KHW, Nakade O, Barr B. Phenytoin increases markers of osteogenesis for the human species in vitro and in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2347-2353. Přejít k původnímu zdroji...
    35. Takahashi A, Onodera K, Shinoda H. Phenytoin and its metabolite 5-(4-hydrophenyl)-5-phenylhydantoin show bone resorption in cultured neonatal mouse cal­ varia. Jpn J Pharmacol 2000:82-84. Přejít k původnímu zdroji...
    36. Mosekilde L, Melsen F. Dynamic differences in trabecular bone remodeling be­ tween patients afterjejuno-ileal bypass for obesity and epileptic patients receiv anticonvulsant therapy. Metab Bone Dis 1980;2:77-82. Přejít k původnímu zdroji...
    37. Elliot JO, Jacobson MP, Haneef Z. Homocysteine and bone loss in epilepsy. Seizure 2006;16:22-34. Přejít k původnímu zdroji...
    38. Khanna S, Pillai KK,Vohora D. Bisphosphonates in phenytoin - induced bone di­ sorder. Bone 2011;48:597-606. Přejít k původnímu zdroji...
    39. Pack AM, Morrell MJ, McMahon DJ. Normal vitamin D and low free estradiol le­ vels in women on enzyme-inducing antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2011;21: 453-458. Přejít k původnímu zdroji...
    40. Rättyä J, Pakarinen AJ, Knip M. Early hormonal changes duri bamazepin treatment - 3 month study. Neurology 2001;57:440-444. Přejít k původnímu zdroji...
    41. Herzog AG, Klein P, Jacobs AR. Testosterone versus testosterone and testolac nein treating reproductive and sexual dysfunction in men with epilepsy and hypogonadismus. Neurology 1998;50:782-784. Přejít k původnímu zdroji...
    42. Lambrinoudaki I, Kaparos G, Armeni E. BsmI vitamin D receptor's polymorp­ hism and bone mineral density in men and premenopausal women on long-term antiepileptic therapy. Eur J Neurol 2010;18:93-98. Přejít k původnímu zdroji...
    43. Triantafyllou N, Lambrinoudaki I, Armeni E. Effect of long - term valproate mo­ notherap 131-134.
    44. Ecevit C, Aydogan A, Kavakli T. Effect of ca mineral density. Pediatr Neurol 2004;31:279-282. Přejít k původnímu zdroji...
    45. Sheht RD, Wesolovski CA, Jacob JC. Effect of carbamazepine and valproate bone mineral density. J Pediatr 1995;127:256-262. Přejít k původnímu zdroji...
    46. Petty SJ, O'Brien TJ,Wark JD. Anti-epileptic medication and bone health. Osteoporos Int 2007;18:129-142. Přejít k původnímu zdroji...
    47. Sheth RD. Bone health in pediatric epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5:30-35. Přejít k původnímu zdroji...
    48. Senn SM, Kantor S, Poulton IJ. Adverse effects of valproate on bo a model to investigate the pathofysiology. Epilepsia 2010;51:984-993. Přejít k původnímu zdroji...
    49. Sato Y, Kondo I, Ishida S. Decreased bone mass and increased bone turnover w valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001;57:445-449. Přejít k původnímu zdroji...
    50. Death AK, Grath KCY, Handelsman DJ. Valproate is anti-androgen and anti-progestin. Steroids 2005;70:946-953. Přejít k původnímu zdroji...
    51. Guo ChY, Ronen GM, Atkinson SA Long - term valproate and lamotrigine treat­ ment may be a marker for reduced growth and bone mass in children with epilep­ sy. Epilepsia 2001:1141-1147. Přejít k původnímu zdroji...
    52. Pack AM, Morell MJ, Marcus R. Bone mass and turnover in women with epilep­ sy on antiepileptic drug monoterapy. Ann Neurol 2005;57:781-786. Přejít k původnímu zdroji...
    53. Pack AM, Morell MJ, Randall A Bone health in young women with epilepsy af­ ter one year of antiepileptic drug monotherapy. Neurology 2008;70:1586-1593. Přejít k původnímu zdroji...
    54. Herman ST. Screening bone mineral density in epilepsy; a call to action but action? Epilepsy Curr 2009;9:44-46. Přejít k původnímu zdroji...
    55. Sheth RD, Hermann BP. Bone mineral density with lamotrigine monotherapy for epilepsy. Ibdiatr Neurol 2007;37:250-254. Přejít k původnímu zdroji...
    56. Nissen-Meyer LSH, Svalheim S, Tauboll E. Levetiracetam phenytoin and valpro­ ate act differently on rat bone mass structure and metabolism. Epilepsia 2007;48:1850-1860. Přejít k původnímu zdroji...
    57. Nissen-Meyer LS, Svalheim S, Tauboll E. How can antiepileptic drugs ne mass structure and metabolism? Lessons from animal studies. Epilepsia 2008;17:187-191. Přejít k původnímu zdroji...
    58. Ensrud KE, Walczak TS, Blackwell TL. Antiepileptic drug use and rat bone loss in older men; a prospective study. Neurology 2008;71:723-730. Přejít k původnímu zdroji...
    59. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture risk associated with use of tiepileptic drugs. Epilepsia 2004;45:1330-1337. Přejít k původnímu zdroji...
    60. Sheth RD. Metabolic concerns associated with antiepileptic medication. Neurology 2004;63:24-29. Přejít k původnímu zdroji...
    61. Mirza N, Marson AG, Pirmohamed M. Effect of topiramate on acid - base balan­ ce; extent mechanism and effects. Br J Clin Pharmacol 2009;68:655-661. Přejít k původnímu zdroji...
    62. Kyoung H, Yumie R, Hyang WL. The effect of topiramate monotherapy on bone mineral density and markers of bone and mineral metabolism in premenopausal women with epilepsy. Epilepsia 2011;52:1884-1889. Přejít k původnímu zdroji...
    63. Beerhorst K, Schouwenaars FM, Tan IY. Epilepsy; fractures and the role of cu­ mulative antiepileptic drug load. Acta Neurol Scand 2012;125:54-59. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Clinical Osteology

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.